Dr. Luis Puelles: “tengo el privilegio de ser uno de los exploradores cerebrales de esta etapa histórica, y mi ambición es la de mejorar los mapas existentes”

El Dr. Luis Puelles López es un referente nacional e internacional en la Neurobiología del Desarrollo. Estudió Medicina en Granada (1965-1971) y se doctoró en Sevilla (1973), desarrollando una brillante carrera, centrada en la investigación y docencia en el ámbito de la neuroanatomía y la neuroembriología.

Aprovechando su participación en las III Jornadas de la Cátedra VIU-NED en Neurociencia Global y Cambio Social; en las que impartió la ponencia magistral ‘Nuevas nociones sobre el sistema límbico desde una perspectiva molecular’; le realizamos la siguiente entrevista, en la que da un breve repaso a su trayectoria, y explica de forma sencilla y cercana en que consisten algunas de sus principales líneas de investigación.   

Revisando su trayectoria en el estudio de la neurobiología cerebral, resulta inevitable preguntarle, ¿qué lo motivó a especializarse en el estudio del desarrollo del cerebro y las estructuras del sistema nervioso central? Es decir, ¿hubo algún descubrimiento o mentor que marcara el rumbo de su carrera científica?

Yo empecé a estudiar medicina interesado en la Psicología (quería entender la mente humana). No obstante, lo que se nos enseñó de esa materia en la Facultad de Medicina de Granada en los años 60 fue bastante desilusionante. Me pareció que había demasiada palabrería y poco conocimiento del cerebro. Me orienté así a la neuroanatomía y neuroembriología, que al menos me permitían examinar personalmente el cerebro. El catedrático José Mª Genis Gálvez me dio facilidades para iniciarme a la investigación de modo autodidacto. Por aquel entonces (1970) él acababa de publicar un libro sobre Embriología Humana, que me resultó muy inspirador. Fue mi director de tesis oficial (aunque me la dirigí yo mismo) y en general me apoyó durante mis primeros años, facilitándome los recursos para investigar y acceder a la literatura (me leí gran parte de su biblioteca personal). Los primeros años de autodidactismo necesariamente consistieron en leer todo lo que podía. Ahí ayudó que mi padre hubiese insistido años antes en que aprendiese varios idiomas (inglés, alemán y francés).

A lo largo de su trabajo, ha realizado importantes aportaciones en el campo de la neurobiología. ¿Cuál considera que ha sido su contribución más significativa y cómo ha influido en la comprensión actual del desarrollo cerebral?

De mis investigaciones iniciales, en gran parte intentando seguir el ejemplo de nuestro premio Nóbel Santiago Ramón y Cajal, me siento orgulloso de mis estudios sobre desarrollo de tipos neuronales en el lóbulo óptico del pollo. El uso de la técnica de Golgi que manejaba Cajal fue lo que me condujo a descubrir ciertos patrones casi geométricos en el patrón de aparición de las neuronas en el cerebro en desarrollo. Parecía haber límites longitudinales en la pared neural, cruzados con límites transversales (patrón de tablero de ajedrez). Ello me llevo a investigar los modelos teóricos alternativos que pretendían representar o explicar ese patrón, inclinándome eventualmente por el modelo neuromérico, que había tenido su auge a principios de siglo (en torno a 1900) y luego había sido desechado, hasta casi desaparecer de la literatura. Con mis datos y mejoras técnicas le volví a dar vida a aquel modelo, usando asimismo otros métodos más modernos de tipo histoquímico. Mi primera publicación sobre el tema en 1987 ocurrió tras 10 años de arduo trabajo (con varias oposiciones) y muchas lecturas. 

Incluyo una imagen de esa época que ejemplifica el material que desarrollé, y que aún se sigue consultando (parte del cerebro de un embrión de pollo a los 3 días de incubación). Cada punto oscuro es una neurona recién nacida. Obviamente, no aparecen al azar, ni todas al mismo tiempo. Forman una estructura de campos ya sea progresivos o retrasados, limitados por líneas que se entrecruzan, que se pueblan de neuronas en un orden tridimensional. Esta regularidad nos sugirió que el patrón se debía a instrucciones genéticas actuando en determinadas direcciones del espacio cerebral.

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Imagen aportada por el Dr. Puelles que muestra parte del cerebro de un embrión de pollo a los 3 días de incubación

Esta es la intuición que me introdujo en todo el trabajo que he hecho después. Por esa época se empezaron a realizar los primeros mapeos histológicos en el cerebro de la actividad génica. Inicialmente no pude acceder a esa técnica por falta de formación en biología molecular y fondos (son técnicas caras). No obstante, tuve la suerte de conocer en EEUU (en un congreso) a un joven americano que se iniciaba con esas técnicas, llamado John L.R.Rubenstein, de San Francisco, y que necesitaba un morfólogo de apoyo. Formamos un equipo de colaboración en 1991 que aun sigue funcionando después de una larga lista de publicaciones conjuntas, que nos han hecho famosos a ambos. Entretanto, aprendí biología molecular y conseguí fondos para poder usar estos métodos también en Murcia, de modo independiente. 

Recientemente he sobrepasado los 300 artículos científicos publicados, muchos de ellos bien conocidos y citados internacionalmente. He podido colaborar con muchos colegas interesantes. Comparto aquí un ejemplo del mapeo de dos genes en el cerebro de un embrión de pollo (en colores azul y marrón; imagen publicada en 2021). Nótese la correspondencia de algunas líneas y zonas cerebrales con las de la imagen anterior. El eje anteroposterior está invertido en estas dos imágenes. Se aprecia que los genes aun están más ordenados espacialmente que las neuronas. Los límites trazados corresponden al modelo neuromérico del cerebro que es mi gran obra, cuya validez he demostrado para todos los vertebrados.

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Imagen aportada por el Dr. Puelles que ilustra el mapeo de dos genes en el cerebro de un embrión de pollo

Su trabajo ha sido fundamental para establecer modelos del desarrollo del cerebro en vertebrados. ¿Qué retos ha enfrentado al intentar trasladar estos modelos al estudio de la neuroanatomía humana?

El traslado de estos resultados al cerebro humano es fácil, teóricamente, porque en general no hay grandes cambios en la estructura cerebral de los mamíferos (del ratón a la ballena). Las diferencias son más bien cuantitativas (por ejemplo, cuanto crece cada parte, o cuantos tipos neuronales distintos se producen en cada pequeño territorio). La dificultad real es desentrañar las deformaciones que nuestro cerebro más grande presenta. No crece de forma homogénea, sino que tiene, digamos, unas 1000 regiones distintas cuyos procesos de crecimiento son independientes y diferenciales en su magnitud. Por lo tanto, el modelo general es el mismo, pero los límites invariables están retorcidos en el espacio de forma compleja, haciendo que algunas áreas aún no se comprendan bien.

En un campo tan dinámico como el suyo, ¿cómo ha evolucionado su enfoque de investigación en los últimos años, y qué temas emergentes o preguntas clave le gustaría abordar en el futuro?

Una vez que nuestro modelo cerebral quedó establecido con múltiples apoyos génicos y experimentales en la totalidad de los vertebrados nos hemos orientado a examinar en detalle determinadas zonas cerebrales de mayor complejidad, avanzando en su comprensión histogenética (cómo se construyen durante el desarrollo). Hemos propuesto modelos detallados, por ejemplo, del hipotálamo (región que regula los ajustes viscerales y humorales que nos mantienen vivos), de los centros que coadyuvan al control motor, de la corteza cerebral, o de la amígdala (región importante para las emociones). En general, varios de nuestros últimos trabajos (trabajamos en equipo) se orientan a comprender mejor las estructuras cerebrales que subyacen al mundo de las emociones. Creo que estoy cerrando un gran círculo que al final me acerca a mis intereses psicológicos de cuando era joven, pero esta vez sin palabrería, con ciencia sólida. He necesitado más de cuarenta años para llegar a conseguirlo.

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El Dr. Puelles durante su ponencia en las III Jornadas de la Cátedra VIU-NED en Neurociencia Global y Cambio Social

¿En qué se encuentra trabajando actualmente a nivel de investigación?

Este mismo año acabo de publicar un artículo, que creo es importante, sobre la identificación y parcelación genética de la corteza cerebral implicada en las evaluaciones emocionales de nuestra experiencia (empleando el ratón como modelo). Antes no se sabía exactamente dónde estaban todas las áreas de esa corteza peculiar. Su función no es tanto el averiguar con precisión cómo es el mundo -otras áreas corticales se ocupan de ello-, sino de evaluar si nuestra experiencia vital es positiva o negativa, esto es, hacer juicios subjetivos que puedan influenciar más tarde nuestra conducta y planes de futuro. Este es un tema enormemente interesante.

Desde su experiencia ¿Considera que puede aportar algo la Inteligencia Artificial al campo de la neuroanatomía?

La Inteligencia Artificial de alto nivel - dejo al margen las meras aplicaciones prácticas que ahora están apareciendo comercialmente - es significativa porque investiga las posibles funciones cerebrales que nosotros comúnmente consideramos son ‘inteligentes’, como, por ejemplo, resolver problemas, crear conceptos nuevos, obras de arte, etc. Aun ignoramos mucho sobre estos temas y toda ayuda es importante. Lo que aparece por la televisión no es precisamente lo más importante desde el punto de vista científico. Son aplicaciones menores a la vida práctica. A veces se olvida que tener sentido común es más complejo cerebralmente que hacer esas aparentes proezas de computación. No se le pide sentido común en la vida a un ordenador, sino que gane al ajedrez.

¿Cómo le explicaría a alguien totalmente ajeno al mundo de la ciencia en qué consiste su trabajo y la importancia que tiene para el público general?

El cerebro animal en general, y el humano en particular, es la estructura más compleja que conocemos. Estamos a la altura de los primeros exploradores de América, cuyos mapas dejaban mucho que desear. Los mapas de la realidad siempre son necesarios, aunque sean imperfectos. Por suerte, siempre pueden mejorar. Necesitamos por tanto mapas mejores del cerebro y la mente, más detallados y explicativos, que nos permitan predecir mejor el futuro de la sociedad humana, o de nuestro hijo en el colegio. La sociedad está compuesta a nivel mundial por muchos millones de seres poseedores de un increíble cerebro con enormes potencialidades. Juntos, esos cerebros pueden hace grandes cosas, en vez de hacerse daño unos a otros. Yo tengo el privilegio de ser uno de los exploradores cerebrales de esta etapa histórica, y mi ambición es la de mejorar los mapas existentes. Ello traerá las consecuencias oportunas, que ya se verán. Cuento con que otros llegarán más tarde que perfeccionarán mis mapas.